Intolerância à Lactose: História, Genética, Prática Clínica, Diagnóstico e Tratamento

História e Genética

O leite é um produto específico e exclusivo da secreção das glândulas mamárias e a principal fonte alimentar dos mamíferos durante o período do aleitamento.

O leite é o responsável pelo fornecimento dos macronutrientes: proteínas, gorduras e carboidratos. Além de fornecer energia e matéria plástica, também é fonte rica em micronutrientes, tais como: Cálcio, Potássio, Fósforo, Riboflavina, Vitaminas Lipo e Hidrossolúveis.

O principal carboidrato do leite é a Lactose, a qual lhe confere um sabor levemente adocicado. A Lactose, Saccharum lactis, é um dissacarídeo (ß-galactosil-1,4-glicose) constituído pelos monossacarídeos glicose (ᾀ-d–glicose) e galactose (ß-d-glicose).

Lactose somente é encontrada na natureza como produto específico da secreção da glândula mamária e é praticamente a única fonte de carboidratos dos lactentes durante o período de aleitamento natural exclusivo.

A Lactose desde um ponto de vista evolutivo possui 100 milhões de anos. Foi descoberta por Bartoletus, em 1633, em Bolonha, mas sua síntese química somente foi obtida em 1927 por Haworth e cols., nos EUA.

A concentração de Lactose no leite dos mamíferos apresenta uma considerável variabilidade entre as diferentes espécies, e mantém uma relação inversamente proporcional com as concentrações de proteínas e gorduras.

A maior concentração de Lactose é verificada no leite humano (7g/100ml), enquanto que nos outros mamíferos dos quais se ordenha o leite para consumo humano (vaca, ovelha e cabra) a concentração da Lactose encontra-se ao redor de 5g/100ml.

A Foca, Zalphus californianos, constitui uma exceção entre os mamíferos, posto que seu leite não possui Lactose e nenhum outro carboidrato.

Lactose e Lactase: uma relação fundamental substrato/enzima

A Lactose possui uma estrutura química complexa e, portanto, não pode ser absorvida em seu estado natural. A Lactose necessita ser hidrolisada em seus monossacarídeos constituintes: Glicose e Galactose.

Estes monossacarídeos são absorvidos por transporte ativo através dos enterócitos para a corrente sanguínea seguindo até o fígado, onde são devidamente metabolizados.

A digestão da Lactose é realizada por uma enzima específica denominada Lactase, que é uma ß-galactosidase, presente nas microvilosidades dos enterócitos. A produção da Lactase é determinada por um gene regulador autossômico recessivo, localizado no cromossoma 2, de baixa expressão do RNA-m, que reduz a síntese da Lactase, denominado LAC*R.

Elevada Prevalência da Deficiência de Lactase

Até meados do Século XX, a deficiência da Lactase não fazia parte dos conhecimentos médicos, e, portanto, os transtornos gastrointestinais descritos em adultos, após o consumo de leite e derivados, não eram cientificamente compreendidos.

Dahlqvist e cols., na década de 1960, comprovaram a existência da atividade enzimática da Lactase por meio da sua determinação bioquímica na mucosa do intestino delgado.

A partir das décadas de 1960-70 inúmeras pesquisas, em diferentes centros do globo terrestre, passaram a demonstrar que o desaparecimento da atividade da Lactase, na vida adulta, é uma condição comum nos seres humanos e demais mamíferos.

A Lactase atinge atividade máxima durante o período de amamentação e é seguida por uma progressiva diminuição até alcançar níveis muito baixos ou mesmo deixar de existir a partir do 5° ano de vida e que se estende pela vida adulta.

A deficiência de Lactase ontogeneticamente determinada está fortemente ligada a grupos étnicos, a saber: 80 a 100% ameríndios, 60 a 100% judeus, afro-americanos, árabes e asiáticos, 70% indianos e, 50 a 80% hispânicos e centro-sul da europeus.

Atualmente está bem estabelecido que cerca de 75% (5,25 bilhões) da população mundial apresenta um declínio da atividade da Lactase na vida adulta, o qual é ontogeneticamente determinado, e é denominado “Hipolactasia do tipo adulto”.

A “Hipolactasia do tipo adulto” pode acarretar má digestão e consequentemente má absorção e/ou intolerância à Lactose.

Prevalência da Persistência da atividade da Lactase na vida adulta

Por outro lado, contrariando as expectativas genéticas naturais de restrição da atividade da Lactase, inúmeras pesquisas têm demonstrado que existem 2 fenótipos geneticamente programados, a saber: “Lactase Restrição” (Hipolactasia) (LR) e “Lactase Persistência” (LP). Vale ressaltar que a LP não está necessariamente condicionada ao consumo diário de produtos lácteos após o desmame.

Em decorrência desta mutação genética há um número significativo de indivíduos adultos que conservam a capacidade de digerir a Lactose, o que representaria uma inovação evolutiva “anormal”.

A capacidade que alguns grupos étnicos adquiriram para a Persistência da Lactase após o período da amamentação e que se torna Permanente é explicada por uma mutação genética baseada na “Hipótese Histórico-Cultural”.

Hipótese Histórico-Cultural

As populações coletoras-caçadoras anteriores ao Período Neolítico (Neolítico ou Período da Pedra Polida:  10.000 A.C. – sedentarização e surgimento da agricultura – 3.000 A.C. – Idade dos Metais) eram intolerantes à Lactose. Estudos genéticos sugerem que as mutações mais antigas associadas com a persistência da Lactase somente alcançaram níveis apreciáveis nos seres humanos nos últimos 6 mil anos.

A persistência da Lactase é um exemplo recente de duas evoluções: a) traço genético e b) traço cultural, domesticação e acasalamento dos animais.

A distribuição geográfica dos indivíduos Lactase Persistente (LP) correlaciona-se fortemente com a difusão da domesticação do gado. Aproximadamente entre 5 e 10 mil anos o haplotipo do gene da Lactase sofreu uma enorme pressão seletiva. Esse período coincide com a disseminação da atividade pecuária. Como a atividade pecuária originou-se na Europa, seus habitantes foram expostos a um aumento da oferta de produtos lácteos contendo Lactose, o que resultou em uma seleção natural positiva.

A PL na vida adulta desenvolveu-se em 2 áreas geográficas de forma independente:

A. No norte da Europa, nas regiões do Báltico e do Mar do Norte (Escandinávia, Alemanha e Grã-Bretanha).

Razões que justificaram a utilização do leite na Escandinávia, na vida adulta:

1. Clima extremamente inóspito (frio excessivo e baixa exposição à luz solar reduz a produção de vitamina D pelo corpo).

2. Disponibilidade de Vitamina D e absorção de cálcio.

3. Raquitismo e osteomalacia. Deformidades pélvicas causavam partos mais difíceis: extinção gradual da colônia Viking da Islândia.

4. A mutação LAC*P permitiu que os adultos usassem uma fonte excelente de cálcio, posto que a Lactose facilita sua absorção.

5. O fato do leite ser uma substância líquida, pela facilidade de transporte, proporcionou a possibilidade de que os adultos viessem a consumi-lo em grandes quantidades, o que resultou em uma forte vantagem seletiva.

B. No norte da África na região do Saara

Em situação geográfica e climática totalmente opostas também surgiram etnias com carga genética PL, e isto ocorreu nas áridas terras da Arábia, Saara e Sudão. Nestas regiões a PL está caracterizada somente nas populações nômades altamente dependentes de camelos, tais como os Beduínos, os Tuareg do Saara, os Fulanis da África Oriental, os Bejas e Kabbabish do Sudão.

Em contraste, as populações urbanas e agrícolas do entorno, quer sejam árabes, turcos, iranianos ou africanos, apresentam taxas muito baixas de PL.

O gene Lactase autossômico dominante e a tolerância à Lactose na vida adulta

Hirschhorn e cols., em 2004, descobriram que a PL se deve à presença de um haplotipo composto por mais de 1 milhão de pares de base de nucleotídeos, incluindo o gene Lactase. A presença deste gene é que determina a PL. Atualmente, este haplotipo pode ser encontrado em 80% dos europeus e dos americanos que possuem ancestrais europeus.

A persistência da produção da Lactase é controlada por um gene autossômico dominante, de alta expressão do   RNA-m, denominado LAC*P.

Indivíduos que herdam alelos LAC*P dos seus pais mantém a produção da Lactase na vida adulta, enquanto que aqueles que herdam os alelos LAC*R deixam de produzir Lactase na vida adulta. Heterozigotos recebem diferentes alelos LAC*P/LAC*R e mantém a capacidade de digerir a Lactose.

Esta capacidade de tolerância à Lactose na vida adulta está fortemente ligada a grupos étnicos, a saber: Grã-Bretanha e Nordeste da Europa, Dinamarca, Suécia, Noruega, FInlândia e na população branca das Américas.

Benefícios da Persistência da atividade da Lactase

Smith e cols., em 2009 na Inglaterra, investigaram os efeitos dos alelos codificados para LP sobre a saúde das mulheres. Selecionaram de forma randomizada mulheres que possuíam os alelos CC (não produtores de Lactase) e, mulheres que possuíam 1 ou 2 alelos T que indicam LP. Foram analisados inúmeros aspectos destas mulheres, a saber: metabólicos, nível socioeconômico, estilo de vida e taxas de fertilidade.

Os resultados destes estudos mostraram que as mulheres homozigotas para o alelo C apresentaram indicadores de saúde mais desfavoráveis do que aquelas mulheres que apresentaram alelos TC e/ou TT. As mulheres que eram CC relataram taxas mais elevadas de fraturas do colo do fêmur e do punho, bem como de osteoporose e de catarata. Os autores concluíram que os melhores indicadores de saúde das mulheres com alelo T foi beneficiada pela presença da LP.

Conclusões

Má absorção e/ou intolerância à Lactose deve ser considerada uma condição “normal” nos indivíduos adultos posto que este comportamento ocorre em cerca de 75% da população mundial. Isso se deve porque o gene LAC*R é autossômico recessivo e está programado para a deficiência de Lactase a partir do quinto ano de vida.

Por outro lado, uma mutação genética baseada na “Hipótese Histórico-Cultural” possibilitou o surgimento do gene LAC*P, autossômico dominante que condiciona a capacidade da persistência da produção da Lactase, ao longo de toda a vida dos indivíduos pertencentes a determinados grupos étnicos.

Intolerância à Lactose: Prática Clínica, Diagnóstico e Tratamento

Má Absorção x Intolerância

Má Absorção é um problema fisiopatológico que pode se manifestar ou não como intolerância à Lactose e é devida a um desequilíbrio entre a quantidade de Lactose ingerida e a capacidade disponível de Lactase para hidrolisar o substrato (reação enzima x substrato).

Intolerância é uma síndrome clínica caracterizada por um ou mais dos seguintes sintomas: dor abdominal, diarreia, náusea, flatulência e/ou distensão abdominal após a ingestão de leite ou de substâncias contendo Lactose. A quantidade de Lactose que poderá causar sintomatologia varia de indivíduo para indivíduo, dependendo da quantidade ingerida, do grau de deficiência de Lactase, e também da forma da substância na qual a Lactose está presente.

Deficiência Congênita de Lactase: rara, autossômica recessiva, potencialmente letal em épocas que não existiam substitutos para o leite. A histologia da mucosa é normal, assim como a atividade das demais enzimas digestivas.  Quando presente, manifesta-se logo após o nascimento com diarreia osmótica, que cessa com a retirada da Lactose da dieta.

Deficiência de Lactase do Desenvolvimento: deficiência relativa de Lactase observada entre recém-nascidos prematuros menores de 34 semanas de gestação.

Deficiência Primária de Lactase: ausência relativa ou absoluta de Lactase a qual inicia seu desenvolvimento durante a infância, em idades variáveis, em distintos grupos étnicos; é a causa mais comum de má absorção e de intolerância à Lactose. A deficiência primária de Lactase é também denominada Hipolactasia Tipo Adulto ou Deficiência Hereditária de Lactase.

Deficiência Secundária de Lactase: é a deficiência de Lactase que resulta de uma lesão da mucosa do intestino delgado, tal como na diarreia aguda ou persistente, certas parasitoses intestinais (Giardíase), sobrecrescimento bacteriano, ou outras causas de agressões à mucosa do intestino delgado; pode ocorrer em qualquer idade, porém, é mais comumente observada nos lactentes e pré-escolares.

Manifestações Clínicas

Há diversos fatores envolvidos no surgimento dos sintomas da intolerância à Lactose, a saber: a) relação substrato x enzimas; b) capacidade funcional da Lactase; c) idade; d) sensibilidade visceral; e) anormalidades motoras do intestino.

Métodos Diagnósticos

Direto:

  • Dosagem da atividade da Lactase em fragmento de mucosa intestinal

Baseia-se na determinação de atividade enzimática em fragmentos da mucosa intestinal obtidos por biópsia per-oral com cápsula de Watson ou por pinça endoscópica. Por ser um método invasivo, trabalhoso e que avalia a atividade enzimática apenas em pequenos fragmentos da mucosa, o que pode não refletir o total da atividade enzimática ao longo de todo o intestino delgado, sua indicação tem sido reservada somente para fins de pesquisa ou nos raros casos em que se suspeita de deficiência congênita das dissacaridases. Nesses casos, o encontro da deficiência isolada de uma das dissacaridases, na presença de mucosa intestinal integra, confirma o diagnóstico.  

Indiretos:

  • Avaliação dos sinais e sintomas clínicos após a ingestão de Lactose
  • Testes de análises fecais (determinação do pH fecal e pesquisa de substâncias redutoras nas fezes)

Considera-se intolerância à Lactose o achado de pH≤ 5 nas fezes, por meio de fitas de pH com valores que variam de 1 a 10, e a presença de substâncias redutoras ≥ 0,5g%, (lembrar que Recém Nascidos em Aleitamento Materno Exclusivo podem apresentar pH fecal ≤ 5 sem significar qualquer doença; nem sempre existe correlação entre os valores de pH e as substâncias redutoras, pois, se os açúcares redutores forem totalmente metabolizados pelas bactérias intestinais, o pH poderá ser baixo e as substâncias redutoras, ausentes).

  • Testes de absorção/tolerância à Lactose (sanguíneo e respiratório do Hidrogênio no ar expirado)

O paciente deve estar em jejum de 6-8 horas. Inicialmente coleta-se uma amostra de sangue em jejum para dosagem basal da glicemia. Em seguida, o paciente deve ingerir uma solução aquosa de Lactose a 10%, à dose de 2 gramas/kg de peso (máximo 25 gramas). Amostras de sangue capilar devem ser obtidas aos 15, 30, 60, 90 e 120 minutos após a ingestão da solução aquosa. Em condições normais os valores glicêmicos em algum momento do teste devem-se elevar acima de 20 mg% em relação à glicemia de jejum. O incremento da glicemia depende, além da absorção dos subprodutos da Lactose (glicose e galactose), da velocidade do esvaziamento gástrico e do consumo periférico da glicose.

Este teste tem sido cada vez menos utilizado, por não reproduzir as condições fisiológicas de digestão e absorção; quando a Lactose encontra-se em solução aquosa, o esvaziamento gástrico é mais rápido, acarretando possíveis resultados falso positivos para má absorção.

Quando a Lactose é ingerida na forma de leite, por este nutriente conter gordura, pode ocorrer retardo no esvaziamento gástrico, o que favorece a tolerância, diferentemente do que ocorre no teste com a solução aquosa.

  • Teste do H2 no ar expirado com sobrecarga oral de lactose

Atualmente este teste é considerado padrão ouro por ser sensível e especifico, de fácil execução e não invasivo.

Cerca de 20% do H2 formado durante a fermentação bacteriana no cólon é absorvido e eliminado pelos pulmões, podendo, portanto, ser medido por cromatografia gasosa.

Este teste baseia-se nos seguintes princípios da fisiologia da digestão e absorção dos carboidratos da dieta:

1º) O Hidrogênio não é produzido ou metabolizado pelos seres humanos sadios em jejum e em repouso.

2º) A fermentação bacteriana é a única fonte de produção de Hidrogênio no ser humano. A microbiota do cólon, em especial as bactérias anaeróbias, é capaz de produzir Hidrogênio pela fermentação dos carboidratos não absorvidos. O Hidrogênio é excretado por meio de flatos e/ou por difusão, atravessa a mucosa intestinal, alcança a circulação sanguínea, chega aos pulmões aonde é eliminado durante a respiração.

3º) Portanto, a excreção pulmonar de Hidrogênio reflete sua produção no cólon, e sua concentração   pode ser mensurada no ar expirado, em partes por milhão (ppm).

O paciente deve estar em jejum de 6-8 horas. Inicialmente coleta-se uma amostra de ar expirado em jejum para dosagem basal de H2.

A seguir o paciente deve ingerir uma solução aquosa de Lactose a 10%, à dose de 2 gramas/kg de peso (máximo 25 gramas). Amostras de ar expirado devem ser obtidas aos 15, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos após ingestão da solução aquosa.

A elevação dos níveis de H2 no ar expirado acima de 20 ppm sobre o nível do jejum, indica má digestão e/ou absorção da Lactose.

Podem ocorrer falsos positivos e falsos negativos (até 20%) por hiperventilação, retardo no esvaziamento gástrico, colonização bacteriana do intestino delgado, alteração da flora intestinal, alterações da motilidade intestinal e não produção de H2.

Sobrecrescimento bacteriano no intestino delgado

Pode ocorrer duplo pico de produção de Hidrogênio, a saber: a) precoce, devido a presença da flora colônica nas porções altas do intestino; b) tardio, devido à má absorção de Lactose.

Tratamento

O tratamento da intolerância/má absorção de Lactose baseia-se simplesmente na exclusão da causa, ou seja, eliminação da Lactose da dieta.

Existem também outras propostas terapêuticas com ofertas diminuídas na concentração de Lactose que podem ser bem toleradas pelos pacientes que não apresentam ausência total da Lactase, a saber: fermentação da Lactose (iogurtes), adição de Lactase aos alimentos contendo Lactose, utilização de fórmulas lácteas com baixo teor de Lactose, Fórmulas à base de soja, que são isentas de Lactose, e fórmulas à base de Hidrolisados Proteicos, quando há associação com Alergia à Proteína do Leite de Vaca.

O tratamento só deve ser iniciado na presença de sintomas comprovados de intolerância à Lactose. Deve ser ressaltado que, devido à variabilidade individual da intolerância à Lactose, é de fundamental importância personalizar a orientação nutricional. O consumo de Lactose deve ser reduzido a uma quantidade que não proporcione o aparecimento de sintomas. Há evidência disponível de que muitos adultos e adolescentes com diagnóstico comprovado de má absorção à Lactose podem chegar a tolerar a ingestão de até cerca de 12g de Lactose (equivalente a 1 xícara de leite de vaca = 250ml), sem que esta carga de Lactose cause sintomas.

Pequenas quantidades de Lactose consumidas diversas vezes ao longo do dia são melhor toleradas do que se consumidas em uma única refeição. Alimentos contendo Lactose são melhor tolerados se consumidos juntamente com outros alimentos; tal fato pode ser atribuído ao retardo no esvaziamento gástrico. Outras modificações dietéticas que colaboram para a redução dos sintomas de intolerância à Lactose incluem consumir alimentos com baixo teor deste carboidrato, tais como iogurte e produtos lácteos tratados com Lactobacillus.

O iogurte é uma excelente alternativa visto que a Lactose nele contida encontra-se em concentração reduzida pela metade. Além disso, deve-se levar em conta que o iogurte também contém proteínas e gorduras na sua composição. Diferentemente do que ocorre na solução aquosa de Lactose, a presença destes outros nutrientes leva ao retardamento do esvaziamento gástrico, ao aumento do tempo de trânsito intestinal e, portanto, a uma menor oferta da concentração de Lactose por área de superfície dos enterócitos na unidade de tempo.

Caso seja necessária a utilização de uma dieta de exclusão total de Lactose, devido à uma incapacidade de digerir uma concentração minimamente ideal deste carboidrato, a mesma deve incluir um boa fonte de Cálcio, ou então, iniciar a suplementação de Cálcio, para atender os níveis de ingestão diários recomendados para este micronutriente.

Sempre que possível, produtos lácteos não devem ser totalmente eliminados da dieta, pois fornecem micronutrientes essenciais, tais como: Cálcio, vitaminas A e D, riboflavina e fósforo.

Conclusões

Deve ser enfatizado que não existe um tratamento para aumentar a capacidade de produção da Lactase, porém, os sintomas de intolerância à Lactose podem ser minimizados, ou mesmo eliminados, ao se utilizar uma dieta com teor reduzido deste carboidrato, dentro do limiar de tolerância de cada indivíduo.

É importante assinalar que toda dieta deve ser devidamente apropriada para suprir as necessidades nutricionais de um determinado indivíduo e garantir a manutenção de um estado nutricional global adequado.

PESQUISA CLÍNICA

Genética da Produção ou Restrição da Lactase

No heredrograma abaixo foram estudados 2 grupos étnicos distintos na África comparados com indivíduos europeus, a saber: a) Yoruba reconhecidamente mal absorvedores da Lactose; b) um grupo misto composto por indivíduos da etnia Yoruba miscigenada com indivíduos de origem europeia Yoruba-Europeus, dos quais 44% eram mal absorvedores europeus da Lactose; c) um grupo de indivíduos Europeus dos quais 22% eram mal absorvedores da Lactose

Y= Yoruba LAC*R (Má Absorção de Lactose)

BR= Europeu (LAC*P/LAC*R)

Y-Br= Yoruba-Europeu LAC*R e LAC*P/LAC*R

Este estudo realizado na África demostrou que quando ambos os progenitores eram Mal Absorvedores toda a progênie resultou Mal Absorvedora de Lactose.

Entretanto, quando o correu a miscigenação entre o grupo 100% LAC*R (Yoruba) e o grupo de etnia europeia dentre os quais 22% eram LAC*R e os demais 78% eram LAC*P/P e/ou LAC*P/LAC*R resultou em uma progênie mista de Absorvedores e Mal Absorvedores à Lactose.

Estes dados confirmam enfaticamente a dependência genética da produção de Lactase na vida adulta. 

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