Ulysses Fagundes Neto (Brasil), María del Carmen Toca (Argentina), Luis Ortigoza (España), Daniela Armas (Uruguay), Aldo Maruy (Peru), Mabel Mora (Argentina), Víctor Peña (Bolivia)

Hasta hace algunas décadas, la Enfermedad Celíaca (EC) o Celiaquía, era considerada una enfermedad poco frecuente, que afectaba fundamentalmente a niños, y que se manifestaba con síntomas exclusivamente digestivos, con un cuadro de malabsorción intestinal y desnutrición (Figuras 1-2-3-4).

Figura 1- Gráfico pondero-estatural da paciente abaixo evidenciando uma perda de peso significativa e parada do ritmo de crescimento.

Figura 2- Paciente representada no gráfico de crescimento acima, portadora de Doença celíaca na sua forma clássica com distensão abdominal e edema tibial.

Figura 3- Paciente portadora de Doença Celíaca na forma clássica evidenciando atrofia da musculatura glútea e emagrecimento intenso com perda da massa celular subcutânea.

Figura 4- Paciente portador de Doença Celíaca na forma clássica apresentando emagrecimento intenso com ausência da massa celular subcutânea, atrofia da musculatura glútea e edema pré-tibial e após alguns meses de adesão à dieta isenta de glúten, mostrando nítida recuperação clínica e nutricional.

Actualmente está bien establecido que la EC es un trastorno muy frecuente, con una incidencia aproximada de 1:100 en la población caucásica, de distribución mundial, que afecta tanto a niños como adultos y que puede manifestarse como una enfermedad multisistémica, con distintas formas clínicas de expresión (Figuras 5-6-7).

Figura 5- Prevalência da Doença Celíaca no mundo ocidental.

Figura 6- Prevalência da Doença Celíaca em alguns países da Europa e dos Estados Unidos.

Figura 7- Prevalência da Doença Celíaca em diferentes cidades do Brasil.

Aunque el cuadro clásico de malabsorción, con diarrea, pérdida de peso y atrofia de las vellosidades de la mucosa intestinal sigue siendo prevalente, a lo largo de los últimos años se está asistiendo a un aumento de las presentaciones subclínicas y atípicas, con manifestaciones extraintestinales, especialmente en niños mayores y en los adultos (Figuras 8-9-10).

Figura 9- Manifestação extra-digestiva da Doença Celíaca com calcificações occipitais e epilepsia.

Figura 8- Manifestação extra-digestiva da Doença Celíaca com defeito do esmalte dentário.

Los criterios diagnósticos de la EC en la infancia y adolescencia han ido modificándose de forma muy significativa a lo largo de los últimos 40 años, desde que, en el año 1969, fueran publicadas las primeras recomendaciones (por la entonces Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica, ESPGAN), y que se basaban en datos clínicos y biopsias de la mucosa intestinal, que debían mostrar lesiones histológicas severas en los momentos de actividad, con normalización en las fases de dieta sin gluten (Figuras 11-12-13-14).

Figura 11- Lesão morfológica característica da Doença Celíaca evidenciando atrofia sub-total das vilosidades da mucosa duodenal.

Figura 12- O primeiro caso de Doença Celíaca totalmente documentado em nosso meio.

Figura 13- Paciente das Figuras 1 e 2 após a introdução da dieta isenta de glúten evidenciando completa recuperação clínica, nutricional e da sua curva de crescimento pondero-estatural.

Figura 14- Morfologia da mucosa duodenal normal após alguns meses da introdução da dieta isenta de glúten evidenciando a unidade funcional vilosidade/cripta na proporção de 4:1.

Aquellos criterios diagnósticos fueron aceptados unánimemente por la comunidad científica internacional, y sirvieron de guía protocolizada para el correcto diagnóstico de niños bajo sospecha de ser celíacos, y precisaban la realización de al menos tres biopsias intestinales secuenciales hasta completar el diagnóstico final de EC.

Esta estricta metodología diagnóstica, basada en la práctica de repetidas biopsias de intestino delgado fue mantenida hasta que la propia Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) la modificó veinte años más tarde, gracias al advenimiento de los marcadores serológicos, proponiendo una reducción en el número de biopsias. El diagnóstico se confirmaba con la demostración de lesión de la mucosa intestinal, mientras el paciente consumía dieta con gluten, con una primera biopsia, y requiriendo sólo una segunda biopsia en casos muy concretos: pacientes asintomáticos al diagnóstico, o con primera biopsia no definitoria, o en los que la primera biopsia se había realizado antes de los 2 años de edad.

Pero a lo largo de los últimos años, se han venido produciendo decisivos avances en el conocimiento de los aspectos clínicos, inmunológicos y genéticos de la EC, conociéndose cada vez mejor las distintas formas clínicas de expresión de la misma (el llamado “iceberg celíaco”), y sus manifestaciones digestivas y extradigestivas, con formas activas, silentes, latentes y potenciales. La parte oculta de este “iceberg celíaco” es cada vez más evidente, y en los últimos 20 años conocemos mejor este importante aspecto de la EC (Figuras 15-16-17-18):

Figura 15- Anticorpos anti-gliadina.

Figura 16- Anticorpo anti-endomíseo.

Figura 18- Anticorpo anti-gliadina deaminada.

Figura 17- Anticorpo anti-transglutaminase.

• El amplio espectro clínico de presentación, sabiéndose en la actualidad que la EC es una enfermedad multisistémica, y no localizada exclusivamente en el intestino delgado
• Las enfermedades asociadas y los distintos grupos de riesgo relacionados con la EC

La etiopatogenia e inmunogenética de la EC: evidencia de genes de susceptibilidad HLA DQ2/DQ8 relacionados con la EC, descubrimiento de la transglutaminasa tisular como el autoantígeno de la EC y desarrollo de marcadores serológicos de actividad altamente sensibles y específicos para el diagnóstico de la EC (anticuerpos antigliadina como primeros marcadores, y posteriormente, anticuerpos antiendomisio, anticuerpos antitransglutaminasa y anticuerpos antigliadina deaminados).

Figura 19- Progressão sequencial da lesão da mucosa duodenal na Doença Celíaca.

Paralelamente al avance en la investigación en estos aspectos clínicos y de laboratorio de la EC, también se ha demostrado el cambiante espectro histológico de las lesiones intestinales de los pacientes celíacos en actividad, habiéndose demostrado que no es necesaria la existencia de una lesión severa de las vellosidades intestinales para el diagnóstico, y hoy en día sabemos que la EC en actividad puede presentar lesiones de bajo grado (Figura 19).

Marcadores serológicos

Los marcadores serológicos son herramientas muy útiles, tanto para el diagnóstico como para el seguimiento de la EC.

La determinación de anticuerpos antigliadina (AGA) de clases IgA e IgG fue la primera prueba serológica que se utilizó en el diagnóstico de la EC a comienzos de los años 70 del siglo pasado. Sin embargo, los AGA aunque tienen buena sensibilidad, se detectan con frecuencia en personas sanas o en otros trastornos digestivos no celíacos, por lo que su uso está actualmente desautorizado por la Federación de Sociedades de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (FISPGHAN), y en estudios posteriores se ha demostrado que la utilización de estos anticuerpos en niños mayores de 2 años no es útil (Figuras 20-21-22).

Figura 20- Sensibilidade e especificidade do anticorpo anti-gliadina.

Figura 21- Sensibilidade e especificidade do anticorpo anti-endomíseo.

Los anticuerpos antiendomisio (EMA) comenzaron a utilizarse en los años 80, y tienen una sensibilidad y especificidad muy altas en el diagnóstico de la EC. Se determinan por inmunofluorescencia indirecta (IFI) con una técnica cualitativa o semicuantitativa, con diluciones progresivas del suero, y lectura en microscopio de fluorescencia, que requiere alta cualificación de personal.

Los anticuerpos antitransglutaminasa tisular (ATGt) se determinan utilizando técnicas automatizadas de inmunoanálisis cuantitativo (ELISA), con una especificidad y sensibilidad del 95%.

Figura 22- Sensibilidad e especificidade do anticorpo anti-transglutaminase.

Los anticuerpos antigliadina deaminados (AGAdp) son los últimos marcadores introducidos en el diagnóstico de la EC, utilizando como antígeno los péptidos de gliadina modificados, y surgen a raíz de la investigación para mejorar la eficiencia de los AGA nativos.

En la actualidad, la oferta de testes comerciales para la determinación de estos marcadores serológicos de actividad de EC es muy amplia, tanto por el anticuerpo analizado (AGA, EMA, ATGt, AGAdp, mixtos ATGt/AGAdp) como por el isotipo de cada anticuerpo (IgA, IgG, polivalente IgA/IgG), como por la tecnología utilizada (IFI, ELISA, fluoroenzimoinmunoensayo, quimioluminiscencia), por lo que la elección del test debe basarse en las recomendaciones internacionales y en los datos basados en la evidencia científica. Cada laboratorio debe utilizar el test más eficaz en función del contexto asistencial en el que se encuentre.

Los anticuerpos ATGt y/o anticuerpos EMA de clase IgA (o de clase IgG si existe déficit de IgA) son en la actualidad los marcadores de elección para el diagnóstico de EC, según las últimas recomendaciones de la ESPGHAN. Los anticuerpos AGAdp de clase IgG son de gran utilidad en niños menores de 2 años, en niños con déficit de IgA, o cuando los ATGt son negativos.

Es importante resaltar que el laboratorio debe ofrecer garantías de:

• Participación en programas de control de calidad interno y externo.
• Utilizar testes validados, y con valores de corte (“cut-off”) bien establecidos por el fabricante para cada grupo de edad.
• Expresar los resultados con cifras numéricas, indicando la clase de inmunoglobuilina (IgA o IgG), no siendo suficiente con la información de “positivo” o “negativo”.
• Los informes de EMA deben indicar también la clase de Ig y la dilución sérica final, presentando el resultado como negativo o positivo acompañado de la dilución

Aunque se han desarrollado testes rápidos para el diagnóstico de EC, mediante técnicas de inmunocromatografía, conocidos como test de punto de contacto (POC), con determinación de anticuerpos ATGt y anticuerpos AGA en una gota de sangre, y que podrían ser utilizados en programas de cribado o en una primera aproximación diagnóstica a la EC en pacientes sintomáticos, en el momento actual este tipo de test sólo debe utilizarse con fines de investigación, y no pueden sustituir a las técnicas utilizadas en el laboratorio.

Marcadores genéticos

La EC está fuertemente ligada con los genes HLA DQ2 y HLA DQ8, de forma que más del 90% de los pacientes celíacos muestran una variante del heterodímero HLA DQ2, y el resto suelen presentar un segundo heterodímero de riesgo, HLA DQ8. La presencia de estos marcadores genéticos de susceptibilidad en la población general no implica necesariamente que ese individuo vaya a desarrollar la EC. Varios estudios demostraron que cerca del 30% a 40% de la población tiene estos heterodimeros y no presenta EC. Su determinación tiene un valor predictivo negativo cercano al 100%, de modo que su ausencia permite descartar casi con total seguridad el desarrollo de la enfermedad (Figuras 23-24-25).

Figura 23- Complexo genético HLA DQ2/DQ8.

Figura 24- Complexo genético HLA DQ2/DQ8.

Figura 25- Complexo genético HLA DQ2/DQ8.

Hay que tener en cuenta que, en determinadas poblaciones latinoamericanas, con diagnóstico de EC, no se han encontrado haplotipos HLA DQ2 ni DQ8, como sucede en una serie de pacientes celíacos de Chile, Argentina y Uruguay estudiados por Araya y cols, que eran DQ2/DQ8 negativos.

CONCLUSIONES

La confirmación diagnóstica de la Enfermedad Celíaca (EC) requiere una combinación de distintas variables: manifestaciones clínicas, anticuerpos específicos, haplotipo HLA DQ2 y/o DQ8 y enteropatía. De acuerdo a las últimas evidencias, el patrón oro para el diagnóstico de la EC no está exclusivamente determinado por los resultados de la biopsia intestinal.

Los marcadores serológicos constituyen la primera herramienta en el algoritmo diagnóstico. Los anticuerpos ATGt, EMA, y AGAdp IgG en niños menores de 2 años o niños con déficit de IgA, son los de mayor sensibilidad y especificidad.

Para que los marcadores serológicos tengan peso suficiente en el diagnóstico y sean efectivamente útiles deben cumplir con los siguientes requisitos:

• • Realizarse en laboratorios con control de calidad interno y externo.
  • Los testes deben ser validados con valores de cortes bien establecidos.
  • ATGt y AGAdp: indicar de qué clase son (IgA/IgG) y expresados en cifras.
  • EMA: indicar de qué clase son (IgA/IgG) y expresar dilución.

La tipificación del HLA para el diagnóstico de EC tiene un alto valor predictivo negativo, cercano al 100%. Su ausencia hace muy poco probable la ocurrencia de EC.

Los individuos asintomáticos pertenecientes a grupos de riesgo siempre deben diagnosticarse con biopsia duodenal confirmatoria.